O raltegravir age contra o VIH de um modo
diferente dos outros medicamentos anti-retrovirais existentes,
permitindo que o medicamento permaneça eficaz contra o VIH durante um
período maior de tempo do que a própria semi-vida metabólica do
medicamento em si. As mutações primárias e secundárias do VIH que
oferecem resistência ao raltegravir também estão a ficar bem
caracterizadas.
O raltegravir (Isentress®) é o primeiro medicamento a ser aprovado na classe recente de medicamentos inibidores da integrase do VIH. Os últimos relatórios dos estudos de Fase II e de Fase III forneceram dados bastante encorajadores de eficácia e segurança. A apresentação na 48thInterscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, feita pela investigadora Daria Hazuda, descreveu a primeira análise aprofundada de resistência ao raltegravir, juntamente com novos conhecimentos sobre o mecanismo de acção do medicamento.
Os dados foram retirados dos estudos de fase III Benshmrk 1 e 2, em curso em doentes altamente pré-tratados com VIH resistente às três classes de medicamentos anti-retrovirais. Os sucessos do raltegravir em tratar esta população foram realçados anteriormente.
O raltegravir (Isentress®) é o primeiro medicamento a ser aprovado na classe recente de medicamentos inibidores da integrase do VIH. Os últimos relatórios dos estudos de Fase II e de Fase III forneceram dados bastante encorajadores de eficácia e segurança. A apresentação na 48thInterscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, feita pela investigadora Daria Hazuda, descreveu a primeira análise aprofundada de resistência ao raltegravir, juntamente com novos conhecimentos sobre o mecanismo de acção do medicamento.
Os dados foram retirados dos estudos de fase III Benshmrk 1 e 2, em curso em doentes altamente pré-tratados com VIH resistente às três classes de medicamentos anti-retrovirais. Os sucessos do raltegravir em tratar esta população foram realçados anteriormente.
Resistência
Nos doentes em falência virológica durante o
tratamento com raltegravir nos estudos Benchmark, a resistência foi
avaliada fenótipicamente (através do teste Monogram PhenoSense) e
por genotipagem. Em 462 doentes, a falha virológica (carga viral >
400 cópias/ml) ocorreu em 105 doentes, e os dados demonstraram uma
diferença entre o valor basal e o momento em que se verificou falência
em 64 destes. São os dados destes 64 doentes que são analisados a
seguir.
Longitudinalmente, verificaram-se mutações resistentes a acumularem-se com o passar do tempo: enquanto que 30% dos doentes apenas tinha uma mutação resistente na primeira análise do genótipo após a falência, esse número desceu para 8% nos testes de genótipagem subsequentes, enquanto que a percentagem de pessoas com mutações múltiplas (duas ou mais) aumentou.
Foram encontrados vírus com mutações no gene da integrase na maioria dos doentes em falência virológica. Três alterações genéticas distintas predominaram e foram definidas como mutações de assinatura N155, Q148 ou Y143. A mutação N155 foi a mais comum no início (45%), mas, com o passar do tempo, a Q148H emergiu como a mutação dominante, apesar do padrão de resistência observado em primeiro lugar.
A mutação N155 só por si reduziu a sensibilidade ao raltegravir em aproximadamente dez vezes. No entanto, surgiram quase sempre mutações secundárias adicionais. Estas tiveram efeitos graves, reduzindo em cem vezes a sensibilidade.
Longitudinalmente, verificaram-se mutações resistentes a acumularem-se com o passar do tempo: enquanto que 30% dos doentes apenas tinha uma mutação resistente na primeira análise do genótipo após a falência, esse número desceu para 8% nos testes de genótipagem subsequentes, enquanto que a percentagem de pessoas com mutações múltiplas (duas ou mais) aumentou.
Foram encontrados vírus com mutações no gene da integrase na maioria dos doentes em falência virológica. Três alterações genéticas distintas predominaram e foram definidas como mutações de assinatura N155, Q148 ou Y143. A mutação N155 foi a mais comum no início (45%), mas, com o passar do tempo, a Q148H emergiu como a mutação dominante, apesar do padrão de resistência observado em primeiro lugar.
A mutação N155 só por si reduziu a sensibilidade ao raltegravir em aproximadamente dez vezes. No entanto, surgiram quase sempre mutações secundárias adicionais. Estas tiveram efeitos graves, reduzindo em cem vezes a sensibilidade.
Mecanismo de acção
Durante esta sessão, foram também discutidas
novos aspectos do mecanismo de acção do raltegravir. Em estudos no
laboratório, o raltegravir parece suprimir a replicação do VIH por um
período bastante maior de tempo do que a sua já longa semi-vida dentro
das células poderia prever.
A resposta do raltegravir é também muito independente da dose. Normalmente, as concentrações do medicamento devem ser constantemente mantidas acima do mínimo necessário para suprimir a replicação do vírus. (Esta é a razão para o ênfase na adesão ao tratamento.) No entanto, em doentes cujos níveis mínimos de concentração de raltegravir têm descido abaixo desse valor, os resultados têm sido tão bons como nos outros doentes.
Tal parece dever-se a uma característica que pode ser única neste medicamento (ou possivelmente nos inibidores da integrase enquanto classe, embora tal ainda não seja conhecido). Após a enzima da transcriptase reversa converter o ARN do VIH em ADN, o ADN deve ser integrado no núcleo das células hospedeiras. Tal é feito pela enzima integrase, que corta o genoma da célula hospedeira e insere o material genético do vírus (ADN).
No entanto, antes de ser integrado, este ADN viral existe numa forma que tem uma longevidade limitada. Parece que o raltegravir é capaz de se ligar ao ADN viral de modo que o torna permanentemente inactivo. A Dr. Hazuda descreveu que as células expostas ao raltegravir parecem ser “irreversivelmente marcadas de modo a inibirem a integração do VIH”.
Se este for o caso, então o raltegravir pode permanecer activo contra o VIH numa célula que tenha sido exposta ao medicamento, mesmo que depois as concentrações diminuam para níveis bastante baixos.
De facto, estudos in vitro demonstraram que, 48 horas após a infecção, o VIH ainda não se replicava em células que tinham sido expostas ao raltegravir, mesmo após estarem “limpas” de medicamento activo.
Em conclusão, este estudo oferece a primeira análise da resistência ao raltegravir tal como foi observada nos estudos Benshmrk 1 e 2. Estas análises sugerem três vias que conferem resistência marcada por mutações primárias em 143, 148 e 155, sendo a 148, a mutação predominante.
A resposta do raltegravir é também muito independente da dose. Normalmente, as concentrações do medicamento devem ser constantemente mantidas acima do mínimo necessário para suprimir a replicação do vírus. (Esta é a razão para o ênfase na adesão ao tratamento.) No entanto, em doentes cujos níveis mínimos de concentração de raltegravir têm descido abaixo desse valor, os resultados têm sido tão bons como nos outros doentes.
Tal parece dever-se a uma característica que pode ser única neste medicamento (ou possivelmente nos inibidores da integrase enquanto classe, embora tal ainda não seja conhecido). Após a enzima da transcriptase reversa converter o ARN do VIH em ADN, o ADN deve ser integrado no núcleo das células hospedeiras. Tal é feito pela enzima integrase, que corta o genoma da célula hospedeira e insere o material genético do vírus (ADN).
No entanto, antes de ser integrado, este ADN viral existe numa forma que tem uma longevidade limitada. Parece que o raltegravir é capaz de se ligar ao ADN viral de modo que o torna permanentemente inactivo. A Dr. Hazuda descreveu que as células expostas ao raltegravir parecem ser “irreversivelmente marcadas de modo a inibirem a integração do VIH”.
Se este for o caso, então o raltegravir pode permanecer activo contra o VIH numa célula que tenha sido exposta ao medicamento, mesmo que depois as concentrações diminuam para níveis bastante baixos.
De facto, estudos in vitro demonstraram que, 48 horas após a infecção, o VIH ainda não se replicava em células que tinham sido expostas ao raltegravir, mesmo após estarem “limpas” de medicamento activo.
Em conclusão, este estudo oferece a primeira análise da resistência ao raltegravir tal como foi observada nos estudos Benshmrk 1 e 2. Estas análises sugerem três vias que conferem resistência marcada por mutações primárias em 143, 148 e 155, sendo a 148, a mutação predominante.
Referência
Hazuda DJ et al. Analysis of resistance to the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir: results from the Benchmrk 1 and 2. 48th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, abstract H-898, Washington, 2008.