Reproduzido de:
Recomendações para Terapia Anti–retroviral em Adultos Infectados pelo HIV
Série manuais nº 2 - 7ª Edição - 2008 [Link Livre para o Documento Original]
Ministério da Saúde
Secretaria de Vigilância em Saúde
Programa Nacional de DST e Aids
Brasília / DF – 2008
Nos
últimos anos, com a introdução e o uso generalizado da terapia
anti-retroviral (TARV) combinada e de drogas mais potentes para início
de tratamento, a eficácia da terapia da infecção pelo HIV tem melhorado
consideravelmente. Desde 1996, a taxa de falha virológica nos estudos
clínicos randomizados vem diminuindo progressivamente. Enquanto nos
primeiros estudos apenas 40 a 60% dos indivíduos apresentavam supressão
viral máxima (carga viral inferior a 50 cópias/ml) após um ano de
tratamento, nos estudos mais recentes esta taxa de sucesso encontra-se
em torno de 80% (Bartlett, Faith e col. 2005). Também os estudos de
coortes clínicas têm documentado redução na taxa de falha virológica,
assim como de falha clínica e imunológica (Moore, Keruly e col. 2005;
Lima, Hogg e col. 2007).
Entretanto,
devido a diversos fatores, incluindo intolerância e/ ou má adesão ao
tratamento, uso prévio de esquemas inadequados e, mais raramente,
resistência primária, há uma parcela de pacientes que apresenta vírus
resistentes e que necessita de novos esquemas anti-retrovirais,
denominados “esquemas de resgate”.
Neste capítulo são apresentadas recomendações para abordagem da terapia anti-retroviral.
CARACTERIZAÇÃO DE FALHA TERAPÊUTICA
Após
a instituição do tratamento anti-retroviral, basicamente três aspectos
da evolução podem caracterizar falha ou sucesso terapêutico: a evolução
da carga viral, da contagem de linfócitos T-CD4+ e a ocorrência de
eventos clínicos.
A
falha virológica é definida por não-obtenção ou não-manutenção de carga
viral indetectável. Caracteriza-se por carga viral confirmada acima de
400 cópias/ml após 24 semanas ou acima de 50 cópias/ml após 48 semanas
de tratamento ou, ainda, para indivíduos que atingiram supressão viral
completa, por rebote confirmado de carga viral acima de 400 cópias/ml
(Gallant 2007).
O
declínio progressivo da contagem de linfócitos T-CD4+ caracteriza falha
imunológica. Deve-se considerar, entretanto, que há ampla variabilidade
biológica (individual e interindividual) nas contagens dessas células,
assim como variabilidade laboratorial referente à reprodutibilidade
técnica do teste. Existe também a variação circadiana dos níveis de CD4
e, portanto, recomenda-se que a amostra para o teste seja obtida no
período da manhã. A variabilidade relacionada aos vários motivos
descritos acima pode resultar em oscilações de até 25% nos valores
absolutos na contagem dos linfócitos T-CD4+, sem significado clínico.
Recomenda-se, portanto, que frente a reduções maiores que 25% na
contagem de linfócitos T-CD4+ suspeite-se de falha imunológica e
proceda-se a confirmação do exame (Turner e cols. 1994).
A
progressão clínica da infecção expressa principalmente por meio de
infecções ou tumores oportunistas, tem sido a referência para
caracterizar falha clínica. No entanto, na ausência de falha virológica,
a ocorrência de doenças oportunistas não indica falha do tratamento
anti-retroviral, mas sim reflete, na maior parte dos casos,
reconstituição imune parcial e insuficiente.
Normalmente, as falhas virológica, imunológica e clínica não surgem simultaneamente.
A
supressão virológica parcial (carga viral mais baixa que a inicial,
porém detectável) pode levar a elevações da contagem de linfócitos
T-CD4+, porém não são tão robustas nem duradouras como as resultantes de
supressão viral máxima. De fato, Deeks e colaboradores (2002)
verificaram que, após mediana de 3,5 anos de carga viral
consistentemente acima de 500 cópias/ ml, a contagem de linfócitos
T-CD4+ diminui e retorna aos níveis pré-tratamento.
O
impacto da falha virológica sobre o risco clínico foi demonstrado em
coortes clínicas (Murri e cols. 2006), nas quais foi verificada
correlação entre os níveis de carga viral e o risco de progressão
clínica.
Além
dos prejuízos imunológico e clínico da viremia persistente, a falha
virológica repercute em termos de resistência viral a drogas e,
conseqüentemente, nas futuras opções terapêuticas. A manutenção dos
antiretrovirais na presença de carga viral detectável leva a acúmulo de
mutações de resistência. Cerca de 60% dos pacientes mantidos nessa
condição desenvolvem novas mutações de resistência após 18 meses, em um
índice calculado como sendo de 1,61 nova mutação adquirida por ano
(Napravnik 2005). Após um ano de viremia persistente, há perda de uma
opção de droga em cerca de 30% dos pacientes (Hatano e cols. 2006).
Quanto mais elevada a carga viral na presença da medicação, maior a
chance de seleção de novas mutações de resistência (Napravnik 2005).
A
falha virológica é, portanto, a mais precoce, tem impacto imunológico e
aumenta o risco de progressão da doença, além de levar à emergência de
resistência viral, o que, por sua vez, diminui as opções terapêuticas
posteriores. Conseqüentemente, a falha virológica deve ser o principal
parâmetro atual para a definição de falha da terapia anti-retroviral,
particularmente da terapia inicial e nos casos de pacientes com claras
opções terapêuticas.
Por
outro lado, nos casos de pacientes com histórico de várias falhas
prévias e/ou portadores de vírus multirresistentes, para os quais restam
poucas opções terapêuticas, há que se particularizar o conceito de
falha terapêutica. Ainda que se busque carga viral indetectável, para
alguns pacientes não haverá opções de drogas ativas suficientes para
promover supressão viral máxima. Para esses pacientes, o objetivo do
tratamento passa a ser a minimização do dano imunológico e da progressão
clínica, a despeito da carga viral detectável. De fato, existem
evidências de que mesmo a supressão viral parcial (queda superior a 0,5
log da carga viral inicial) se correlaciona com benefícios clínicos
transitórios (Murray e cols, 1999). Outros estudos de coorte sugerem que
benefícios imunológico e clínico continuados podem ocorrer com carga
viral inferior a 10 a 20 mil cópias (Raffanti e cols 2004; Ledergerber e
cols 2004). Portanto, nos casos em que a obtenção de carga viral
indetectável não é factível e não há condições de se aguardar um esquema
potente, sob o risco de progressão clínica, a redução da carga viral ao
nível mais baixo possível pelo maior período de tempo possível deve ser
o objetivo do tratamento, mesmo na vigência da falha virológica.
Enfatiza-se que resgates mais eficazes devem ser tentados à medida que
novas opções de anti-retrovirais estejam disponíveis.
CAUSAS DE FALHA TERAPÊUTICA
A
presença de carga viral detectável durante o tratamento anti-retroviral
caracteriza a falha virológica. Deve-se salientar, entretanto, que
existe uma associação extremamente freqüente entre a presença da falha
virológica e a resistência aos anti-retrovirais (Sucupira 2001), podendo
a resistência ser a causa ou mesmo a conseqüência da replicação viral a
despeito do uso de TARV. De fato, na falha virológica, é identificada
resistência em mais de 90% dos casos [Sucupira 2001].
Inúmeros
fatores podem contribuir para falha virológica aos anti-retrovirais,
por vezes culminando com a carga viral detectável, na ausência de
resistência no teste de genotipagem. Alguns desses fatores podem ser
citados:
Adesão:
uma das causas mais freqüentes de falha virológica é a baixa adesão ao
tratamento, dada a complexidade da posologia e a ocorrência de efeitos
adversos do tratamento. A perda de uma única dose de alguns medicamentos
pode resultar na queda dos níveis séricos, atingindo-se níveis
inferiores àqueles requeridos para inibir a replicação viral, o que
favorece, assim, a emergência de cepas resistentes. Deve-se permanecer
atento ao fato de que a adesão pode diminuir ao longo do tempo.
Potência:
a insuficiente potência do esquema anti-retroviral também pode
acarretar supressão viral parcial, o que é, particularmente, visto em
esquemas subótimos como esquemas duplos contendo inibidores de
transcriptase reversa ou em qualquer tipo de monoterapia.
Fatores
farmacológicos: podem levar à presença de carga viral detectável, à má
absorção do anti-retroviral, à eliminação acelerada do medicamento e à
baixa penetração em alguns santuários de replicação viral. Esta última
pode ser uma explicação para a presença de carga viral detectável em
estudos de tratamento com monoterapia com inibidores de protease
incrementados com ritonavir. Além desses fatores, as interações com
outros medicamentos que provoquem indução do sistema hepático CYP-450
podem ocasionar aumento da metabolização dos ARV e com isso redução de
seus níveis séricos.
Transativação
heteróloga: pode elevar em até 184 vezes a carga viral, sem ocasionar
repercussões clínicas relevantes, seleção de resistência ou mesmo
predispor à falha virológica definitiva. Pode durar até três semanas
após infecção aguda, vacinação ou transfusão e, portanto, deve-se
confirmar o retorno da carga viral aos níveis indetectáveis após três ou
quatro semanas.
Resistência
celular: a partir de um mecanismo semelhante ao que proporciona a
resistência das células neoplásicas aos quimioterápicos, pode haver
alteração na concentração intracelular dos inibidores da protease, por
ação da glicoproteína que se expressa na superfície celular. Em alguns
casos, ela seria responsável pela extrusão dos IP após sua absorção,
tanto no trato gastrintestinal como nos linfócitos. O mecanismo proposto
é o aumento na expressão dessa proteína na superfície celular,
proporcional à duração do uso do IP, levando a uma conseqüente queda na
concentração intracelular do anti-retroviral. Por outro lado, alguns
receptores celulares também podem assumir o papel de extrusão celular
dos ITRN (como o BCRP/ABCG2). A resistência celular leva a um aumento
modesto da carga viral, variando entre 100 e 10.000 cópias/ml.
Laboratório:
uma das possibilidades está associada a problemas laboratoriais, como,
por exemplo, ao tubo PPT, o qual contém gel que separa o plasma (que
deve ficar acima do gel) do conteúdo celular (que deve ficar abaixo do
gel) (García-Bujalance 2007). É comum a separação incompleta entre
plasma e conteúdo celular (linfócitos e plaquetas). Caso as células
permaneçam junto ao plasma, o vírus integrado a essas células será
detectado e o resultado estará falsamente superestimado. Em alguns
casos, a carga viral indetectável revelará um resultado detectável,
sendo que nesses casos a carga viral será baixa, normalmente inferior a
5.000 cópias/ml, e a recomendação é que o laboratório confirme a viremia
na vigência de tubo sem gel (frasco com EDTA).
TESTE DE GENOTIPAGEM
Estudos
iniciais sobre a utilidade do teste de genotipagem para detecção de
resistência do HIV aos medicamentos anti-retrovirais apontaram para
benefício da resposta virológica à TARV quando o teste é utilizado para
auxiliar na escolha de um esquema de resgate. Nesses estudos, quando se
comparou prospectivamente magnitude de queda da carga viral ou
porcentagem de pacientes com carga viral indetectável após instituição
de um esquema de resgate montado sem e com auxílio de genotipagem, o
desempenho dos esquemas baseados no teste foi superior (Durant 1999,
Baxter 2000, Tural 2002). Inferiu-se, então, que a resposta virológica
melhor deveria repercutir positivamente na sobrevida. Recentemente,
dados de um estudo observacional mostraram que, naquela coorte
norte-americana, a realização da genotipagem foi a variável independente
mais relevante com relação ao tempo de sobrevida, tendo sido
estatisticamente superior a variáveis como possuir seguro médico
privado, raça, idade e nadir de CD4 (Palella e cols 2006).
Na prática clínica, a utilidade do teste de genotipagem para detecção de resistência a drogas pode ser resumida abaixo:
1. Possibilita trocas de esquemas anti-retrovirais com resistência identificada, ao invés de resistência presumida;
2. Propicia o uso de drogas ativas por períodos mais prolongados;
3. Evita trocas desnecessárias de anti-retrovirais;
4. Evita toxicidade desnecessária de drogas inativas;
5. Economiza custos relacionados a trocas de drogas;
6. Promove uma noção mais realista do desempenho futuro do tratamento.
Uma
das dificuldades do manejo da falha da terapia anti-retroviral reside
na utilização de conceitos de resistência genotípica e na aplicação dos
achados do teste de genotipagem na prática clínica. Diversas variáveis
influenciam o aparecimento, a manutenção e o significado das mutações de
resistência. Características do paciente (adesão ao tratamento, estágio
da doença, fatores genéticos), das drogas (tipo de esquemas
antiretrovirais utilizados previamente e no momento do teste, interações
entre as drogas) e virais (subtipo viral, carga viral) interferem nos
achados e na interpretação dos testes de genotipagem.
Tratando-se
de uma tecnologia de recente incorporação, alguns conceitos devem ser
enfatizados para a adequada interpretação do teste de genotipagem,
conforme indicado na Tabela 1.
O
teste de genotipagem otimiza a terapia de resgate. Sua realização logo
após confirmação da falha virológica orienta a mudança precoce do
esquema anti-retroviral, reduzindo a chance de acúmulo progressivo de
mutações e de ampla resistência anti-retroviral.
Tabela 1: Considerações para uso adequado do teste de genotipagem para detecção de resistência a drogas anti-retrovirais
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Considerações
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Observações
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O teste de genotipagem deve ser realizado com carga viral detectável.
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Geralmente,
o número de mutações é maior quanto maior a carga viral do paciente em
uso de medicação. Entretanto, cargas virais elevadas na ausência de
resistência podem indicar falta de adesão ao tratamento.
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O sangue deve ser coletado na vigência do esquema antiretroviral em uso.
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As
mutações podem persistir até duas semanas após a interrupção, mas
algumas, como as do códon 184 da TR, podem desaparecer rapidamente na
ausência de medicação.
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A falha virológica deve ser confirmada por dois testes de carga viral com intervalo superior a três semanas.
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A
transativação heteróloga, secundária a infecções transitórias e
vacinação podem aumentar a carga viral por períodos curtos sem que
ocorram repercussões relacionadas à falha virológica.
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A falha virológica pode ser decorrente de fatores não relacionados à resistência viral.
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Outros fatores, como adesão ou interações medicamentosas, devem ser investigados antes da solicitação do teste.
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A interpretação do teste pode ser complexa e demandar interação entre os clínicos assistentes e virologistas clínicos.
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Existe
uma rede de Médicos de Referência em Genotipagem (MRG) capacitados,
além de serviços com ampla experiência com pacientes com múltiplas
falhas prévias.
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O teste de genotipagem apresenta valor preditivo positivo alto.
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Uma vez detectadas mutações de resistência é muito provável que a droga não apresente ação ou tenha ação reduzida in vivo.
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O teste de genotipagem apresenta valor preditivo negativo baixo.
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A ausência da detecção da resistência não significa necessariamente que a droga seja ativa.
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A história anti-retroviral e os resultados de testes prévios devem ser considerados na interpretação do teste atual.
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Mutações
selecionadas no passado podem desaparecer na ausência da droga que a
selecionou e reemergirem rapidamente quando a droga é reintroduzida
(falsa reversão de mutações na ausência das drogas).
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Os resultados devem ser considerados “atuais” até seis meses após a coleta de amostra para o teste.
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Considerando-se
o ritmo médio de acúmulo de novas mutações na situação de falha
mantida, após um período de seis meses podem ter surgido novas mutações e
ocorrido perda adicional de opções.
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Critérios para Realização do Teste de Genotipagem pela Renageno
1. Falha virológica confirmada (ver capítulo de caracterização da falha);
2. Carga viral com pelo menos 2.000 cópias/ml;
3. Uso regular de TARV:
há seis meses, para pacientes em geral;
há três meses, para gestantes.
PRINCÍPIOS GERAIS DA TERAPIA DE RESGATE
O manejo do resgate anti-retroviral permanece em constante modificação.
Distintamente
do que ocorre em relação à terapia inicial, há escassez de
recomendações consensuais específicas para escolha de esquemas de
resgate. Isso se deve à relativa carência de ensaios clínicos
randomizados (ECR) que tenham comparado diferentes estratégias de
resgate recrutando grande número de pacientes. Nos últimos dois anos, no
entanto, resultados de vários ensaios clínicos abordando o manejo de
pacientes com múltiplas falhas prévias foram publicados (Lalezari e
cols. 2003; Cahn e cols. 2006; Molina e cols. 2007). Embora tenham
contribuído para o conhecimento sobre a terapia de resgate, todos foram
desenhados para abordar a eficácia de novas drogas (inibidores de
protease potentes ou drogas de novas classes) em pacientes com ampla
experiência prévia com anti-retrovirais, portadores de vírus
multirresistentes.
Portanto,
muitas das perguntas sobre o melhor manejo da primeira ou da segunda
falha permanecem sem evidências substanciadas em estudos clínicos
delineados para respondê-las. Exemplos dessas perguntas são:
Qual é o melhor seqüenciamento de ITRN?
Quais são os resultados de comparações diretas entre as drogas em esquemas de resgate?
Quais são as melhores combinações de drogas?
Sendo
assim, as recomendações para terapia de resgate baseiam-se por vezes em
inferências teóricas, estudos pilotos ou subanálises de estudos
clínicos desenhados para outras finalidades. Feitas essas ressalvas,
reconhece-se que algumas recomendações são essenciais para orientar o
clínico e podem auxiliá-lo na implementação de um esquema
anti-retroviral com maior chance de eficácia para o paciente já tratado
previamente.
Seguem,
portanto, alguns conceitos importantes a serem considerados na
avaliação da resistência genotípica e alguns princípios que, de modo
geral, devem orientar a escolha dos esquemas de resgate. Não são regras
absolutas, já que o grupo de pacientes em falha terapêutica é bastante
heterogêneo em relação a causas de falha, número e tipo de esquemas
anti-retrovirais prévios, prevalência de mutações de resistência, opções
de drogas ativas, limites e possibilidades do novo esquema etc. Assim,
em situações em que há dúvida quanto a esses princípios e ao manejo do
caso, recomenda-se que o médico assistente lance mão da retaguarda
técnica existente, levando o caso à discussão com os Médicos de
Referência em Genotipagem (MRG), câmaras técnicas ou serviços de
referências que detenham ampla experiência no tratamento de pacientes
com múltiplas falhas prévias de tratamento e portadores de vírus
multirresistentes.
1. Solicitar precocemente o teste de genotipagem.
Assim
que for confirmada a falha virológica, deve-se proceder à coleta de
amostra para teste de genotipagem. Sabe-se que a viremia persistente na
presença de drogas leva ao acúmulo progressivo de mutações e conseqüente
aumento da resistência cruzada dentro das classes de drogas (Kantor
2004). A mudança precoce minimiza a resistência cruzada e preserva
futuras opções. O teste de genotipagem permite selecionar com maior
segurança drogas ativas para o novo esquema.
2. Suprimir a carga viral ao nível mais baixo possível, de preferência, até sua indetectabilidade.
Os
estudos recentes sobre novas drogas para terapia de resgate
demonstraram claramente que com o arsenal terapêutico hoje disponível é
possível atingir carga viral indetectável mesmo em pacientes com ampla
experiência prévia com anti-retrovirais (Lalezari e cols. 2003; Cahn e
cols. 2006; Molina e cols. 2007). Por sua vez, como já discutido acima, a
supressão viral completa está associada à resposta imunológica mais
robusta e duradoura e, além de interromper o acúmulo progressivo de
mutações, tem impacto clínico positivo (Murri e cols. 2006, Hatano e
cols. 2006).
3. Evitar monoterapia funcional.
Uma
nova droga com grande potencial de atividade (por exemplo, de uma
classe ainda não usada previamente), deve ser utilizada,
preferencialmente, se puder ser associada a pelo menos uma outra droga
plenamente ativa ou a alguma droga com potencial de atividade parcial.
Drogas, ainda que potentes, quando usadas isoladamente ou em associação a
drogas para as quais já há resistência, produzem resposta inferior
tanto na proporção de indetecção da carga viral, quanto em termos de
duração da resposta. A eficácia do esquema de resgate aumenta
progressivamente com o número de drogas ativas. Em vários estudos
clínicos, a melhor resposta virológica foi atingida com a combinação de
três drogas ativas. A adição de mais de três drogas ativas não
demonstrou vantagens nos vários estudos publicados (Lalezari e cols.
2003; Cahn e cols. 2006; Molina e cols. 2007).
4. Não usar inibidores da transcriptase reversa não-análogos de nucleosídeos (ITRNN), se já houve falha prévia a essa classe.
A
resistência aos ITRNN atualmente disponíveis (efavirenz e nevirapina)
surge muito precocemente na presença de carga viral detectável. A
barreira genética de resistência dessa classe é muito baixa, pois a
presença de apenas uma mutação de resistência pode levar à resistência
completa de toda classe.
Portanto,
os pacientes que apresentam ou já apresentaram falha virológica (carga
viral detectável) na vigência de esquemas compostos por ITRNN devem ser
considerados como portadores de vírus resistentes a essas drogas, ainda
que mutações de resistência aos ITRNN não tenham sido detectadas no
teste de genotipagem. As mutações aos ITRNN podem estar ocultas, isto é,
podem não ser detectadas após um período de interrupção da droga, e
podem reaparecer rapidamente com a reintrodução, causando falha
terapêutica.
Além
disso, ao contrário do que é observado para os ITRN, não se detecta
atividade residual de ITRNN após a emergência de mutações de resistência
e essas mutações não diminuem o fitness viral.
À
parte de não conferir nenhum benefício, a manutenção de ITRNN sem
atividade pode levar ao surgimento de novas mutações e prejudicar uso
futuro de novos ITRNN, como a etravirina.
5. Considerar o efeito residual dos inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN).
Mesmo
na presença de mutações de resistência, a atividade das drogas dessa
classe não se extingue, permanecendo uma atividade residual (Deeks e
cols. 2005). Em terapia inicial, alguns estudos demonstraram que
pacientes tratados sem ITRN, mas apenas com ITRNN e IP, apresentaram
resposta virológica inferior àqueles que utilizaram esquemas contendo
ITRN. Recomenda-se, conseqüentemente, sempre que possível, a inclusão de
ITRN nos esquemas de resgate (Duvivier e cols. 2005). Na presença de
extensa resistência aos ITRN, identificada no teste de genotipagem,
recomenda-se que seja solicitada a opinião do Médico de Referência em
Genotipagem (MRG) ou de outro médico experiente em resgate
anti-retroviral, para adequada escolha do esquema anti-retroviral.
6. Usar lamivudina (3TC) mesmo se houver resistência.
Um
conceito importante é o da interação genotípica positiva da lamivudina
com a zidovudina (AZT), o tenofovir (TDF) e, talvez, estavudina (d4T). A
mutação no códon 184 da transcriptase reversa (M184V) leva a alto nível
de resistência à lamivudina. Paradoxalmente, sua presença aumenta a
atividade inibitória do AZT, TDF e possivelmente d4T (Whitcomb JM e cols
2002). Ao contrário disso, a presença da M184V prejudica a resposta ao
abacavir e possivelmente também à didanosina nos esquemas de resgate.
Além disso, a presença da M184V diminui o fitness viral, isto é, sua capacidade replicativa em relação ao vírus sem essa mutação (Wei e cols. 2002).
Com
base nessas potenciais vantagens e considerando que a administração de
lamivudina é bem tolerada e simples, recomenda-se sempre sua inclusão
nos esquemas de resgate, quando usada como único ITRN do esquema ou
associada à zidovudina ou ao tenofovir e, talvez, à estavudina, ainda
que esteja demonstrada resistência completa ao 3TC.
7. Sempre incluir IP potencializado com ritonavir.
Nas
diversas situações de resgate, seja inicial ou avançado, há
justificativas para inclusão de um IP potencializado com ritonavir
(IP/r).
Nas
situações em que há baixa resistência viral e o paciente é virgem de
ITRNN, a opção de dois ITRN associados a um ITRNN pode parecer razoável,
entretanto, qualquer esquema de resgate deve ter alta barreira
genética. Vírus previamente expostos à TARV podem apresentar algum grau
de resistência aos ITRN, ainda que não detectada pelo teste de
genotipagem. Ao contrário dos ITRNN, para os quais as mutações de
resistência surgem rapidamente na ocorrência de viremia e apenas uma
mutação leva à resistência completa, os IP/r têm alta barreira genética
e, conseqüentemente, são menos associados à falha virológica. A inclusão
de um IP/r no esquema de resgate confere, portanto, maior barreira
genética ao esquema, diminui o risco de acúmulo de novas mutações e de
nova falha terapêutica. Esquemas baseados exclusivamente em dois ITRN
combinados com um ITRNN (sem IP/r) têm sido amplamente estudados e bem
sucedidos em pacientes virgens de tratamento; porém, até o momento, a
maioria dos estudos de terapia de resgate incluiu um IP/r no esquema
(Lalezari e cols. 2003; Cahn e cols. 2006; Molina e cols. 2007).
Também
não se recomenda o uso exclusivo de dois ITRN e enfuvirtida (sem IP/r),
por motivos semelhantes aos já apresentados: baixa barreira genética da
enfuvirtida e ausência de estudos demonstrando eficácia sem a
associação com IP/r.
É
importante considerar que a resistência aos IP/r é, de modo geral,
gradual e depende do acúmulo de mutações. Isto é, não se trata de um
fenômeno de “tudo ou nada”. Esse é mais um motivo pelo qual, a não ser
que haja contra-indicação ou intolerância insuperável, os esquemas de
resgate devem incluir o IP/r.
8. Escolher IP e ITRN com base na resistência, tolerância e toxicidade dos medicamentos.
Devem-se
incluir as drogas para as quais o risco de resistência, inferido pela
história de uso de drogas ARV ou aferido por testes de genotipagem, é
menor. É essencial que nesse julgamento levem-se em conta todos os
testes de genotipagem já realizados, mesmo os mais antigos. A soma de
todas as mutações já detectadas em amostras do paciente deve ser
considerada para estimar resistência às drogas e escolher o esquema de
resgate.
Além
disso, a escolha das drogas para resgate deve levar em conta o
histórico de uso de ARV do paciente e as particularidades deste em
relação à tolerância e toxicidade.
9. Discutir ou encaminhar casos de multifalha ou resistência ampla.
Conforme
previamente discutido, o manejo de pacientes com ampla exposição prévia
à TARV é complexo e exige a interação de profissionais experientes no
manejo da resistência viral. Nesses casos, sugere-se discussão com um
Médico de Referência em Genotipagem (MRG) ou com médicos de Comitês
Locais ou Câmaras Técnicas Estaduais em Terapia Anti-retroviral ou
encaminhar o paciente a ambulatórios com experiência em
multirresistência.
Quadro 1: Orientações gerais para esquemas de resgate
|
1. Solicitar o teste de genotipagem precocemente quando for identificada falha virológica.
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2. Buscar carga viral indetectável.
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3. Evitar monoterapia funcional.
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4. Não usar ITRNN, se já tiver ocorrido falha prévia ou resistência documentada.
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5. Considerar o efeito residual característico dos ITRN.
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6. Usar 3TC, mesmo se houver resistência (exceção: resgate com esquemas contendo abacavir e, possivelmente, ddI).
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7. Sempre que se utilizar IP, este deve ser potencializado com ritonavir.
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8.
Basear escolhas nos dados de resistência (analisar também as mutações
dos testes anteriores), na história terapêutica do paciente (esquemas
prévios e atuais) e nos dados de estudos clínicos.
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9. Discutir ou encaminhar (vide item 9 na página XX):
resistência ampla ou múltiplas falhas virológicas;
desvios das regras acima.
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SITUAÇÕES/ DROGAS ESPECIAIS
Por
vezes, as diretrizes gerais para elaboração de um esquema de resgate
não contemplam algumas situações mais complexas, demandando estratégias
excepcionais. Implementar um esquema de resgate sem ter à disposição um
teste de genotipagem, usar drogas como enfuvirtida e darunavir, utilizar
estratégias menos estudadas, são exemplos dessas situações, para as
quais se seguem algumas orientações.
Manejo da Falha Terapêutica sem Teste de Genotipagem
Como
já discutido, a melhor forma de orientar um novo tratamento,
especialmente na primeira falha, é baseá-lo no teste de genotipagem. Nas
regiões do país com menor acesso ao exame de genotipagem ou em
situações excepcionais de indisponibilidade do exame, algumas
recomendações devem ser observadas. Para essas situações, os Quadro 2 e Quadro 3 sugerem
as alternativas de substituição para a escolha de um esquema ARV de
resgate da primeira falha. Reforça-se aqui, mais uma vez, entretanto,
que a utilização do teste de genotipagem deve ser a regra.
Quadro 2: Resgate da Dupla de ITRN da primeira falha
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Dupla de ITRN em uso na falha
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Mutações esperadas
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Sugestão de Dupla para resgate
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AZT + ddI
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TAM (eventualmente T69A ou K65R)
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TDF + 3TC ou ABC + 3TC
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AZT + 3TC
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TAM + M184V
|
TDF + 3TC ou ddI + ABC
|
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d4T + 3TC
|
TAM + M184V
|
TDF + 3TC ou ddI + ABC
|
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d4T + ddI
|
TAM (eventualmente T69A ou K65R)
|
TDF + 3TC ou ABC + 3TC
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ABC + 3TC
|
M184V (eventualmente K65R ou L74I/V)
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AZT + 3TC ou d4T + 3TC ou TDF + AZT + 3TC
|
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ddI + 3TC
|
M184 + K65R ou T69A
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AZT + 3TC + TDF ou d4T + 3TC + TDF ou AZT + ABC ou D4T + ABC
|
|
TDF + 3TC
|
M184V + K65R ou L74V (menos freqüente)
|
AZT + 3TC ou d4T + 3TC
|
ITRN
= inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo ou
nucleotídeo; AZT = zidovudina; ddI = didanosina; 3TC = lamivudina; ABC =
abacavir; TDF = tenofovir; d4T= estavudina; TAM = mutações dos análogos
timidínicos, que incluem T215F/Y, M41L, D67N/E/G, K70R/G/E/N, L210W,
K219Q/E/N/R
Enfuvirtida
A
enfuvirtida foi o primeiro inibidor de fusão aprovado para uso clínico.
É um peptídeo sintético de 36 aminoácidos lineares, apresentado sob a
forma de pó liofilizado branco ou acinzentado, para ser aplicado por via
subcutânea. É indicada exclusivamente para terapia de resgate fazendo
parte de um esquema contendo, no mínimo, uma a duas outras drogas
ativas. Por ter baixa barreira genética, a resistência desenvolve-se
rapidamente se for usada sem outra droga ativa no esquema, ou seja, em
monoterapia funcional.
Seu
mecanismo de ação é distinto das demais classes de drogas e, por isso,
não há resistência cruzada com os demais anti-retrovirais disponíveis.
Os
efeitos adversos mais comuns são locais, relacionados à administração
por via subcutânea, como desconforto, dor, eritema, equimose, prurido,
enduração, nódulos e cistos.
Em
diversos estudos, pacientes que conseguem ultrapassar o primeiro mês de
uso de esquemas que contêm enfuvirtida têm baixa probabilidade de
interromper a medicação em conseqüência dessas reações. No estudo fase 3
que levou à aprovação da enfuvirtida, houve um número maior de
pneumonias bacterianas no grupo que usou o medicamento, mas essa
associação não foi confirmada em estudos posteriores. Há relatos de
hipersensibilidade, incluindo febre, exantema, náuseas, vômitos,
calafrios, hipotensão, distúrbios respiratórios, glomerulonefrite,
síndrome de Guillain-Barré, elevação de transaminases, trombocitopenia,
neutropenia e hiperglicemia, mas não são freqüentes.
Populações
especiais: a enfuvirtida só deve ser indicada durante a gravidez na
ausência de outras opções ativas e mais seguras. Estudos de
farmacocinética não foram conduzidos em populações com insuficiência
hepática ou renal, embora a análise da concentração plasmática tenha
mostrado que o clearance da enfuvirtida não sofreu alterações em pacientes com clearance de creatinina acima de 35 ml/min.
Até
o momento não foram descritas interações clinicamente significativas
com outras drogas, incluindo rifampicina e os demais anti-retrovirais.
O
custo da enfuvirtida permanece extremamente elevado, sendo hoje de U$
1.333,13/paciente ao mês, devendo a mesma ser utilizada em situações de
indicação precisa. Seu uso em pacientes sem resposta ao medicamento
incide negativamente na relação custo-benefício e custo-efetividade de
sua utilização.
Quadro 3: Sugestão de esquema de resgate da primeira falha
|
Tratamento anterior
|
Tratamento recomendado(1) sem genotipagem disponível (escolher ITRN conforme Quadro 2)
|
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2 ITRN ou 3 ITRN
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2 ITRN + 1 ITRNN(2) + 1 IP/r (LPV/r ou FPV/r3) ou 2 ITRN + 1 IP/r (LPV/r ou ATV/r4)
|
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2 ITRN + 1 ITRNN
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2 ITRN + 1 IP/r (LPV/r ou ATV/r4)
|
|
2 ITRN associados a IP sem RTV
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Indinavir ou ritonavir
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2 ITRN + 1 ITRNN(2) + 1 IP/r (LPV/r ou SQV/r3, 5)
|
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Saquinavir
|
2 ITRN + 1 ITRNN(2) + 1 IP/r (LPV/r ou FPV/r3, 5)
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Amprenavir
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2 ITRN + 1 ITRNN(2) + IP/r (LPV/r ou SQV/r3, 5)
|
|
Atazanavir
|
2 ITRN + 1 ITRNN(2) + IP/r (LPV/r ou SQV/r3, 5)
|
ITRN
= inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo ou
nucleotídeo; ITRNN = inibidor da transcriptase reversa não-análogo de
nucleosídeo; IP = inibidor da protease ; r = ritonavir como adjuvante
farmacológico; ATV= atazanavir; RTV = ritonavir; SQV = saquinavir; FPV =
fosamprenavir; LPV = lopinavir.
(1) Para doses, ver quadro.
(2)
EFZ é o ITRNN preferencial, exceto para gestantes. Um ITRNN só deve ser
incluído em esquemas de resgate na ausência de falha prévia com droga
desse grupo.
(3)
O FPV oferece maior comodidade posológica em relação ao SQV/r.
Entretanto, seu uso deve ser empregado com cautela nos casos em que
existe uma chance de seleção de mutações adicionais de resistência aos
IP, como em pacientes que já falharam previamente com IP. A molécula do
APV (e FPV) é muito semelhante à do darunavir (DRV) e as mutações
induzidas pelo uso de APV e FPV são semelhantes às associadas com
resistência ao DRV. O significado clínico desses fatos não está
esclarecido; no entanto, existe a preocupação de que o uso prévio de
FPV/r possa prejudicar a eficácia de DRV no resgate devido à resistência
cruzada. Isso não ocorreu nos estudos “POWER” (Picchio e cols. 2007);
porém, enquanto essa questão não é esclarecida, recomenda-se por cautela
que, se houver outra opção de IP/r ativo, deve-se preterir o FPV/r em
pacientes já com falha prévia com IP e maior risco de falha.
(4)
Em relação aos outros IP/r, ATV/r oferece maior comodidade posológica e
induz menos alterações metabólicas, mas deve ser evitada a associação
com efavirenz.
(5)
LPV/r, SQV/r e FPV/r têm maior barreira genética que ATV/r no cenário
do uso prévio de IP (isto é, quando já há presença de algumas mutações
de IP).
Os
resultados dos estudos TORO com pacientes que usaram múltiplos esquemas
prévios demonstraram segurança e eficácia no grupo tratado com
enfuvirtida associada a um regime otimizado, quando comparado ao grupo
tratado somente com regime otimizado. A análise realizada após 96
semanas descreveu as respostas virológica e imunológica e a segurança no
grupo que originalmente recebeu enfuvirtida e regime otimizado. A
maioria (55,7%) completou 96 semanas de tratamento e um número
significante de pacientes (47,6% em tratamento) alcançou carga viral
indetectável (< 400 cópias/ml).
Nos
estudos TORO, os critérios de falha foram baseados na queda da carga
viral. Foram critérios de falha virológica, tendo sido retirados do
estudo, portanto, a queda da carga viral menor que 0,5 log na avaliação
de seis a oito semanas, queda da carga viral menor que 1 log na
avaliação de 14 a 16 semanas, aumento da carga viral maior ou igual a 2
log em qualquer momento e aumento da carga viral maior que 1 log em
pacientes que obtiveram resposta inicial. Os pacientes que obtiveram
queda inicial de 1 log e conservaram essa resposta foram mantidos em
tratamento. O risco de resistência ao medicamento parece ser maior entre
aqueles que apresentaram queda importante da carga viral ou alcançaram
nível indetectável e após cerca de oito a doze semanas voltaram a
apresentar aumento considerável da carga viral plasmática.
Indicação da enfuvirtida orientada por genotipagem:
Ter sido realizada coleta de amostra para teste de genotipagem do HIV nos últimos 12 meses.
Ter
sido detectada pelo menos uma droga com atividade plena (S) ou alguma
droga com atividade intermediária (I) na última genotipagem, para compor
o esquema ARV. Avaliar com cautela a falsa sensibilidade à lamivudina
(3TC) e aos ITRNN. Incluir IP/r no esquema.
Considerar
os fatores clínicos e laboratoriais para estimar o risco de progressão
da doença e morte na para: a) indicação mais precoce, como, por exemplo,
na doença clínica mais avançada, na imunodeficiência grave (CD4 <
100 células/mm³) e disponibilidade de pelo menos uma outra droga com
atividade na genotipagem, ou b) postergar a indicação do novo esquema
com enfuvirtida em pacientes com doença clínica menos avançada, melhor
estado imunológico (CD4 > 100 células/mm³) e indisponibilidade de
droga com atividade detectada na genotipagem para compor o tratamento
com o Inibidor de Fusão.
Na
escolha de esquemas de resgate, particularmente na consideração do uso
de novas drogas, recomenda-se a avaliação conjunta com MRG, Comitês ou
Câmaras Técnicas Estaduais em TARV, ou serviços com experiência no
manejo de pacientes multiexperimentados.
Os
pacientes com autorização para receber o medicamento deverão ser
reavaliados após seis meses com CD4 e carga viral, para a confirmação da
eficácia virológica. Relatórios periódicos, incluindo os resultados
clínicos e laboratoriais, conforme formulário anexo, devem ser
encaminhados às Coordenações Estaduais de DST/Aids e, destas, ao
Programa Nacional, de forma a monitorar os resultados de seu uso no
Brasil.
Considerar
a suspensão da enfuvirtida caso os pacientes apresentem critérios de
falha virológica, conforme proposto nos estudos TORO I e II,
especialmente nas situações sem resposta clínica e/ou imunológica:
Queda da carga viral menor que 0,5 log na avaliação de seis a oito semanas;
Queda da carga viral menor que 1 log na avaliação de 14 a 16 semanas;
Aumento
da carga viral maior ou igual a 2 log em qualquer momento e aumento da
carga viral maior que 1 log em pacientes que obtiveram resposta inicial.
Duplo IP
Sabe-se
que em caso de resistência muito ampla aos IP, uma das alternativas que
pode ser utilizada é o aumento da dose das medicações ou a associação
de dois IP com ritonavir (duplo IP com ritonavir). Recomenda-se,
entretanto, que essas alternativas sejam orientadas por especialistas em
resgate, como os MRG.
Darunavir
O
darunavir (DRV), previamente denominado TMC114, é um novo inibidor de
protease (IP) com alta afinidade por essa enzima. Apresenta potência
antiviral elevada, mesmo na presença de mutações de resistência aos IP
de uso corrente (Clotet e cols. 2007).
Os
estudos POWER 1 e 2 foram ensaios clínicos abertos randomizados que
compararam DRV/r com um outro IP/r. Os pacientes incluídos nesses
estudos apresentavam história de uso prévio de IP e pelo menos uma
mutação primária para IP (30N, 46I/L, 48V, 50V/L, 82A/F/T/S, 84V ou
90M). Após 48 semanas de estudo, mais pacientes do grupo do DRV
atingiram resposta virológica, definida como carga viral abaixo de 50
cópias/ml (46% no grupo darunavir/r versus 10% no grupo do IP
comparador - diferença estatisticamente significativa). Ao final do
estudo, a presença das seguintes mutações da protease foi associada à
falha e resistência ao DRV: 11I, 15V, 32I, 33F, 47V, 50V, 54L/M, 73S,
76V, 84V e 89V. Houve correlação entre o número dessas mutações e a
chance de ausência de resposta virológica. Não havia diferença entre os
grupos na entrada no estudo em relação à presença dessas mutações.
O
DRV possui estrutura não-peptídica que contém em sua molécula um
radical de sulfonamida e, portanto, deve ser utilizado com cuidado em
pessoas com história de alergia a sulfas. Entre os 924 pacientes que
participaram de estudos clínicos com darunavir, o exantema (qualquer
grau, independentemente da causa) ocorreu em 7%. A interrupção da droga
em decorrência do exantema ocorreu em 0,3% dos casos. Os episódios de
exantema foram, na sua maioria, leves a moderados, caracterizados por
lesões maculopapulares e autolimitados. Casos de exantema grave,
incluindo eritema multiforme e síndrome de Stevens-Johnson foram reportados, além de alguns casos de febre e elevação de transaminases.
A
apresentação é de comprimidos de 300 mg e a dose indicada é de dois
comprimidos (600 mg) coadministrados com 100 mg de RTV a cada 12 horas,
preferencialmente com alimentos. É uma droga bem tolerada e os efeitos
adversos são semelhantes aos provocados por esquemas de IP com
incremento pelo ritonavir.
Devido
à sua comprovada eficácia como droga de resgate e ao seu alto custo, o
DRV está sendo considerado por este Comitê como uma droga reservada para
casos de multirresistência. É essencial evitar a monoterapia funcional,
isto é, seu uso sem acompanhamento de outra droga ativa. Foram,
portanto, definidos critérios que devem orientar seu uso.
Em síntese, os critérios para indicar darunavir/r na composição de esquemas anti-retrovirais de resgate são:
Teste de genotipagem realizado no máximo 12 meses antes da troca para DRV;
Ausência de outro IP/r com atividade plena (S), na última genotipagem;
Atividade (I ou S) do DRV na última genotipagem.
Presença
de uma droga ativa (I ou S) pertencente a outra classe, seja ITRN,
ITRNN ou enfuvirtida (no caso de pacientes virgens dessa droga) na
última genotipagem.
Havendo
equivalência no perfil de sensibilidade (ambos I ou ambos R) entre
darunavir e outro IP/r não utilizado previamente, a opção deverá ser
pelo outro IP/r.
Pacientes sem Alternativas Terapêuticas
Alguns
pacientes já fizeram uso de todas as medicações disponíveis e
apresentam falha virológica. Muitos têm imunodeficiência avançada e,
apesar de se encontrarem em uso de diversas drogas anti-retrovirais, a
carga viral permanece elevada, embora estável, havendo dúvida se é real o
benefício do tratamento. A ausência de resposta laboratorial sugere que
não há eficácia dos medicamentos; porém, ao ser interrompida a terapia,
pode ocorrer aumento da carga viral e queda de CD4, sugerindo que as
drogas estavam tendo alguma ação benéfica, devendo, portanto, ser
mantidas. O esquema de manutenção deve sempre incluir o 3TC para redução
do fitness viral, mesmo havendo resistência comprovada, exceto se o outro análogo presente no esquema for o abacavir ou o ddI.
No
manejo da falha terapêutica em pacientes previamente expostos a vários
esquemas anti-retrovirais e portadores de vírus com extensa resistência
aos anti-retrovirais, é necessária a discussão com médicos experientes
no manejo da resistência.
Os
Médicos de Referência em Genotipagem (MRG) têm sido capacitados e
atualizados para esse fim e representam retaguarda importante no aporte
técnico especializado para o Sistema Único de Saúde.
Interrupção do Tratamento
A - Em Pacientes Multiexperimentados
A
discussão sobre interrupção do tratamento (IT) começou após trabalhos
mostrarem (Miller, 2000; Katlama, 2004; Ruiz, 2003) possibilidade de
benefícios em curto prazo para pacientes multiexperimentados que iriam
iniciar nova terapia anti-retroviral (TARV). A base racional dessa
prática era que, com a suspensão do esquema anti-retroviral, poderia
ocorrer um predomínio de vírus selvagens com melhor resposta ao
tratamento de resgate.
No
entanto, o reinício da TARV resultou em seleção de vírus resistentes
àquelas drogas, constatando-se que essa prática poderia levar à queda da
contagem de linfócitos T-CD4+ e maior risco de deterioração clínica,
principalmente em pacientes com doença avançada (Deeks, 2001; Lawrence,
2003; Lawrence, 2005).
Mesmo a suspensão parcial do tratamento, com manutenção da lamivudina para redução do fitness viral (diminuição da capacidade replicativa do HIV), não deve ser realizada na prática clínica.
Portanto o comitê não recomenda a interrupção de tratamento.
Interrupção
do ITRNN do esquema - devido à sua meia-vida mais longa, a interrupção
de esquemas antiretrovirais compostos por ITRNN deve ser realizada,
quando realmente necessária, com cuidado adicional devido ao risco da
manutenção de níveis séricos e teciduais mais prolongados destes em
relação às outras classes componentes do esquema, sejam ITRN ou IP.
Sugere-se, para evitar monoterapia com ITRNN, que estes sejam
substituídos por IP ou por ITRN, uma a duas semanas antes da suspensão
de todo esquema (para alguns especialistas até quatro semanas). Todavia,
o momento de suspender o ITRNN ainda não está definido na literatura.
Após esse período, todos os medicamentos podem ser interrompidos com
menor risco de induzir resistência aos ITRNN.
B - Em Pacientes com Supressão Prolongada do HIV
Outra
situação que se discutiu sobre possíveis benefícios da interrupção do
tratamento foi em pacientes com boa resposta ao tratamento e com
supressão prolongada do HIV. A suspensão “intermitente” dos
anti-retrovirais poderia melhorar a qualidade de vida, reduzir os
efeitos adversos (lipodistrofia) e os custos do tratamento.
Estudos
recentes não demonstraram benefícios clínicos e, em alguns casos, houve
deterioração clínica. De modo geral, os estudos baseavam-se na
interrupção temporária do tratamento em intervalos predefinidos
(“pulsoterapia”) ou na interrupção baseada na contagem de linfócitos
T-CD4+. Os estudos de Staccato, Window e outros basearam seu desenho na
interrupção programada em intervalos fixos. Nessas situações, haveria
aumento do risco de emergência de vírus com mutações de resistência.
Outros
estudos usaram a contagem de linfócitos CD4+ para guiar a suspensão ou a
reintrodução do tratamento (El-Sadr W, 2006). Em um braço do estudo, o
tratamento era interrompido sempre que a contagem de linfócitos CD4+
encontrava-se acima de 350 cel/mm³ e reintroduzido quando este número
ficava abaixo de 250 células/mm³; em outro braço, o tratamento era
mantido. Houve aumento de doenças definidoras de aids e mortes, bem como
mais eventos adversos sérios não relacionados à infecção pelo HIV, no
grupo que suspendeu o tratamento. Em outro estudo, Trivacan (Marchou,
2006), os dados foram semelhantes, sendo o tratamento interrompido
precocemente devido ao aumento da incidência de eventos graves no grupo
sem tratamento. Portanto, este comitê não recomenda a interrupção do
tratamento nessas situações, devido ao risco de piora clínica.
C - Outras Situações
Outras
situações em que se poderia aventar a hipótese de suspensão do
tratamento seriam nos casos de efeitos adversos graves e no tratamento
de intercorrências infecciosas, quando haveria interação medicamentosa
desfavorável com risco de falha virológica por diminuição dos níveis dos
anti-retrovirais, ou mesmo aumento dos efeitos adversos.
Deve
ser avaliado o risco/benefício da interrupção do tratamento. Os
pacientes devem ser orientados sobre os riscos de progressão da doença e
desenvolvimento de mutações de resistência. Nessas situações, os
anti-retrovirais devem ser reintroduzidos assim que os efeitos adversos
tenham sido resolvidos ou a infecção/afecção tenha sido tratada.
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